抗击艾滋病三十载:挫折、勇敢、坚韧与爱(一)
来源: | 作者:hkb980dd | 发布时间: 2018-09-17 | 265 次浏览 | 分享到:

每当我想到我所做的工作将会影响数千万甚至上亿人的生活时,我内心的感受无以言表。这是我工作的动力,也是我力量的源泉。

                                                —Anthony Fauci

疫情的爆发

1981年冬天的一个早晨,Groopman的妻子在UCLA医学中心值完夜班后回到了家,告诉他前一天晚上在医院遇到了一个很奇怪的病例:Queenie是一名18岁的性工作者,因为高烧被送往急诊室。一开始医生们认为他只是患上了普通肺炎。大部分的普通肺炎如果使用抗生素治疗的话,病情并不难控制,但Queenie的检查结果却让医生们颇为震惊,医护人员在他的肺里发现了卡氏肺孢子虫。卡氏肺孢子虫能够引起一种非常罕见的肺炎。令医生们费解的是,一般只有严重营养不良的儿童或者接受器官移植或化疗的成人才有可能罹患这种疾病。

 

Groopman接管这位病人的时候,他的病情已经非常严重了,奄奄一息地侧身躺着,连呼吸都已经非常困难,床单也被汗水浸湿。他的大腿上布满了疱疹病毒感染引起的水泡,医护人员只能切除已经溃烂的皮肤。Queenie的血小板计数极低,但Groopman对此却无法提供合理的解释。

 

那时候Queenie已经开始出现肺功能衰竭的症状,只能靠呼吸机维持生命。没过多久他就因呼吸衰竭痛苦的离开了人世。

 

其实Queenie只是当时美国确诊的多个罕见肺炎病例中的一个。1980年末到1981年初,洛杉矶出现了几名症状与Queenie类似的病人。这些病人的症状通常比较类似,持续高烧,体重明显减轻,并且患有卡氏肺孢子虫肺炎和口腔念珠菌感染。

 

这些病人之前都非常健康,而且没有器官移植或是使用抗肿瘤化疗药的病史。医生们很快意识到这些病人的免疫系统可能出现了严重问题,但究竟是什么破坏了他们的免疫系统?没有人知道。

 

当时的很多医生并没有重视这些新出现的病例,不过Michael Gottlieb觉得这会是一种全新的疾病,这一系列的症状可能是由一种之前从未报道过的疾病引起的。

 

从疫情出现到1981年6月的这段时间里,他已经接触了5名这样的病人。Gottlieb计划整理这些病例的数据并在著名的《新英格兰医学杂志》发表,以此来报告这种全新的疾病。但是杂志的编辑告诉他,能给他安排的文章发表日期最早也要在几个月之后,因为同行评议通常就要耗费两三个月的时间。

《新英格兰医学杂志》的编辑建议他把这几个病例的报道重新整理,先在美国疾控中心(CDC) 出版的 《发病率和死亡率周报》(Morbidity and Mortality Weekly Reports,MMWR) 上发表一篇简短的报告,这篇报告并不会影响他投稿到《新英格兰医学杂志》的文章的后续发表。

 

1981年6月5日,MMWR刊载了Gottlieb的文章: Pneumocystis Pneumonia--Los Angeles [1]。尽管Gottlieb当时已经知道这是一种全新的疾病,但他并没有意识到这篇文章的发表标志着人类医学史上一个新时代的来临。

 

MMWR在上世纪八十年代初并没有多少读者,所以这篇文章发表之初并没有引起太多人的注意。接下来的两个月,其他医生也在MMWR发表了两篇类似的文章,如此密集的病例报告使得这种新疾病在全美医生群体中快速传播开来。

 

其中,1981年7月MMWR刊载的那篇文章源于一个不同的医学领域:皮肤科 [2]。当时纽约和旧金山的医生发现他们接诊的很多青年男性身上出现了一些紫红色的丘疹,但他们随后发现这些人居然患有卡波西肉瘤。卡波西肉瘤通常只出现在地中海区域的老年男性群体中,并且通常为良性。但这些病人的疾病却与之前文献中报道的生长缓慢的卡波西肉瘤不同,他们身上的肿瘤侵袭性极强,肿瘤细胞能够快速扩散转移至肺部。而且更重要的是其中的一些病人也出现了卡氏肺孢子虫肺病的症状。

 

1981年8月MMWR刊载的另一篇文章报道了自从第二篇MMWR文章发表之后1个月内医生统计的患有卡波西肉瘤和/或卡氏肺孢子虫肺病的70个病例[3]。当年12月,《新英格兰医学杂志》也刊载了Gottlieb之前投稿的那篇文章[4]。

 

由于这种疾病首先出现在洛杉矶,旧金山以及纽约的男同性恋群体中,因此在疫情刚出现的时候,医护人员很自然地把这种疾病与男同性恋群体联系了起来。虽然Gottlieb和他的同事们并没有歧视和不尊重这一群体的意思,但他们还是经常把这种疾病称为“同性恋相关免疫缺陷”(Gay Related Immune Deficiency,GRID)。1981年12月,杜克大学的两名医生在《柳叶刀》报告了一个卡波西肉瘤的病例,并提议将这种疾病称为同性恋缺陷综合征(gay compromise syndrome)[5]。

 

尽管当时也在女性和异性恋群体中发现了患有该种疾病的病人,但之前的几篇MMWR文章已经使人们形成了固有印象,大家一直认为这是一种只与同性恋群体相关的疾病。

 

医生以及疾控中心的工作人员之后发现,当时已经有接近一半的患者不是同性恋者。同样的机会性感染也有可能出现在血友病病人以及毒品使用者身上。因此当时很多人也把这种疾病称为4H疾病: Heroine addicts, Homosexuals, Hemophilia, Haitians。

 

1982年,为了避免争端,美国疾控中心最终决定将这种疾病命名为获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmune Deficiency Syndrome, AIDS),也就是直到现在仍让很多人闻之色变的艾滋病[6]。

 

寻找真凶

在艾滋病疫情出现的早期,关于这种疾病的研究主要集中于流行病学。更关键的问题是,到底什么原因引起的艾滋病?该如何寻找导致艾滋病的元凶?

 

很明显这是一种由传染性因素引起的疾病。科研人员起初怀疑致病因素是细菌,但很快这一假设就被证实是错误的。当时CDC报告了一些因输血而导致艾滋病的血友病患者的病例,虽然有些血友病患者在治疗过程中使用的是经过过滤和纯化的凝血因子,但其中依然有一些病人被确诊患有艾滋病。这就说明这种致病因素的颗粒大小不可能超过病毒。那么是病毒吗?

 

几乎每个人在到达成年的时候都会感染巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)。人正常的免疫系统能够有效控制这种病毒,但这种病毒却能够引起艾滋病病人的一系列非常严重的症状,例如失明、胃肠道溃疡、出血,以及脑内炎症。因此当时有些科研人员怀疑是CMV导致了艾滋病[7]。

后来证实,CMV感染导致的一系列症状是由于免疫系统崩溃引起的,也就是说CMV感染其实是免疫系统崩溃的结果,而不是原因。除此之外,科研人员也曾怀疑某些真菌毒素能够导致免疫系统抑制从而产生该疾病(fungal toxin theory)[8]。虽然当时这种假设听起来比较合理,但当科研人员开始关注逆转录病毒之后,这一研究方向就几乎被人遗忘了。

 

当时支持逆转录病毒导致艾滋病的线索也很多。首先艾滋病患者体内有一个非常明显的特征,他们的CD4+T细胞数量明显减少。这就意味着这些病原体可能会攻击CD4+T细胞,当时发现的一种名叫HTLV的人逆转录病毒的宿主细胞正是CD4+T细胞。

 

此外许多动物模型实验也发现能够感染淋巴细胞的逆转录病毒不仅能够导致白血病或者淋巴瘤,还能够产生类似艾滋病的症状。科研人员也早已发现HTLV能够通过血液,性行为或者母婴等方式传播,这些都与艾滋病的流行病学研究一致。

 

那么逆转录病毒,或者说HTLV与艾滋病到底有什么关系?可能HTLV病毒的发现者Robert Gallo非常适合解答这一问题。Gallo早年的科研工作一直专注于癌症的研究。他于1965年加入美国癌症研究所 (NCI),在他刚加入NCI的那段期间他对NCI的一个叫做“特殊癌症病毒项目(SVCP) ”的研究项目非常感兴趣。

 

SVCP是美国癌症研究所当年设立的专门研究能够导致人类癌症的逆转录病毒的研究项目。上世纪五六十年代开始,有很多科学家相信癌症是由于病毒感染导致的,因此当时的NCI也聚集了一些当时国际上顶尖的病毒学家。

 

1972年,Gallo成为肿瘤细胞生物学实验室的主任。尽管当时的主流科学界已经抛弃了病毒导致癌症的理论(但一些癌症确实是由病毒引起的),但他仍然坚持继续寻找能够导致人类癌症的逆转录病毒。1975年,Gallo似乎找到了人逆转录病毒的证据,但是后来却证实这只是由于实验过程中的污染导致的假阳性结果。

 

对于科学家来说,这的确是一件极不光彩的事情。不过在1976年,Gallo的科研工作出现了转机,Gallo与他的同事Doris Morgan和Frank Ruschetti发现IL-2是T细胞生长因子,使用IL-2能够非常高效地在体外培养T细胞,这也使得后来基于大量T细胞的实验成为了可能[9]。

 

1980年,借助培养的T细胞以及检测逆转录酶的高灵敏度实验,Gallo终于第一次找到了人逆转录病毒的可靠证据,之后他将这种逆转录病毒取名为HTLV(human T-cell Lymphoma virus)[10]。1981年Gallo又找到了第二个人逆转录病毒HTLV-II [11]。这一系列工作也奠定了Gallo在逆转录病毒领域绝对权威的地位。

 

1982年,Gallo决定将实验室的工作重心转向艾滋病领域的研究。这一决定其实是源于他与James Curran的一次闲聊。Curran在CDC工作,在与Gallo的闲谈中提起了艾滋病的流行病学研究。Curran说,既然Gallo是逆转录病毒方面的专家,何不研究一下艾滋病的病因,以确定逆转录病毒是否是导致这种疾病的元凶。

 

AIDS is not over;Artist:EdithAlvarez

 

初步的实验验证方式听起来确实不太困难,可以通过验证样本中是否存在逆转录酶来确定是否存在逆转录病毒。逆转录病毒通过逆转录酶将RNA逆转录为DNA,如果存在该酶也就意味着检测样本中存在逆转录病毒。

 

除了Gallo所在的NCI,法国巴斯德研究所也在进行艾滋病病毒的研究。Luc Montagnier在1972年加入巴斯德研究所。在他刚进所里工作之后不久,他就在同事的帮助下建立了病毒肿瘤学研究中心。之后他又让曾经在NCI工作的Jean- Claude Chermann担任逆转录病毒部门的负责人。

 

其实Montagnier转向艾滋病病毒研究也是机缘巧合。1982年12月,Montagnier之前的一个学生Françoise Brun-Vézinet找到他,希望他帮助检测一位艾滋病病人的淋巴结样本,以确定样本中是否含有逆转录病毒。在确定了样本中含有逆转录病毒之后,Montagnier随即决定加入这场鉴定艾滋病病毒的争夺战。

 

此外,当时在UCSF任职的Jay Levy也在研究艾滋病病毒。与Gallo和Montagnier一样,Levy在加入UCSF医学部实验室之后,一直在寻找能够导致癌症的病毒。但是由于当时他成功申请到的科研经费不多,实验室资源比较紧张,使他的实验室规模只能维持在非常小的水平。1981年的时候,他已经被告知如果还是无法申请到经费的话,他就有可能被UCSF解聘。

 

1981年8月,在Levy实验室做过博士后研究的Paul Volberding联系到他,说自己在所供职的医院接触了几个患有卡波西肉瘤的艾滋病病人,建议Levy研究一下这些病人患有卡波西肉瘤/艾滋病的病因。Levy当时对这个研究领域很感兴趣,但他手头可供支配的经费并不多。

 

三个不同学术机构的实验室,到底谁能赢得这场艾滋病病毒之战?

 

真相浮出水面

1983年5月20日,《Science》刊登了分别来自Gallo和Montagnier实验室的两篇文章。

 

Gallo实验室分析了33个艾滋病病人的外周血淋巴细胞样本,发现其中两个样本中存在逆转录病毒,他们推测导致艾滋病的病原体应该是这些能够攻击T细胞的逆转录病毒[12]。同期杂志中另一篇文章也表明逆转录病毒可能是导致艾滋病的病原体[13]。

 

在第二篇文章中,巴斯德研究所Montagnier实验室使用了不同的策略。在检测到Vézinet提供的样本中含有逆转录酶之后,Françoise Barré-Sinoussi以及Jean-Claude Chermann就着手鉴定这种逆转录病毒。而且他们也成功在一位艾滋病前期病人(pre-AIDS)的淋巴结中分离出了逆转录病毒。

 

由于分离得到的这种病毒来源于病人肿胀的淋巴结,他们决定把这种病毒称为LAV(lymphadenopathy-associated virus)[14]。这篇文章也成了他们获得诺贝尔奖的基础。但遗憾的是这篇文章中没有确定LAV与艾滋病的因果关系。

 

在这之后,Montagnier实验室证实了他们分离得到的艾滋病病毒能够杀死宿主细胞,而不是像HTLV-1和HTLV-2那样诱导正常细胞癌变。而且他们也提供了艾滋病病人体内的病毒蛋白(抗原)与抗体的相关性研究数据 [15]。

 

1984年5月,Gallo的课题组在同期《Science》上发表了四篇文章。他们通过一系列工作终于鉴定出了第三种能够攻击人T细胞的逆转录病毒,也证明了这种病毒是导致艾滋病的元凶。

 

在第一篇文章中,MikulasPopovic找到了一种能够培养这种病毒的细胞培养基 [16],为获得实验所需的大量的病毒奠定了基础。第二篇文章是关于如何通过各种技术手段检测和分离病毒的[17]。第三篇文章对HTLV-III病毒抗原进行了详细的分析 [18]。

 

最后一篇文章中的研究发现大约有88%的艾滋病病人以及79%的艾滋病前期病人血液中存在能够与HTLV-III抗原结合的抗体,明显高于对照组的1%[19]。而《柳叶刀》的一篇文章中相关性数据则更加明显,艾滋病病人体内的血清抗体与病毒抗原的相关性为100%,所有34名艾滋病病人体内均存在HTLV-III抗体,19名pre-AIDS病人中有16人体内存在抗体,而对照组中为0%[20]。

 

1984年8月,Jay Levy也在《Science》上发表了一篇论文,他们在旧金山的艾滋病病人体内鉴定出了一种逆转录病毒ARV(AIDS-associated retrovirus)[21]。

 

截至1984年年底,这些实验室都已经分离出了病毒,而且也都为他们分离得到的病毒取了名字。Montagnier的实验室把分离得到的病毒称为LAV。Gallo实验室把分离得到的病毒叫做HTLV-III。Levy的实验室分离出的病毒名称为ARV。

 

虽然当时病毒的命名并没有一个严格的标准,但上世纪八十年代由于分子技术的出现使得通过基因相关性来为病毒分类成为了可能。1985年,为了不偏袒这三个实验室的任何一方,国际病毒分类学委员会决定为这个病毒取一个相对中性的名字,也就是我们所熟知的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus,HIV)。

 

拯救绝望的病人

其实在疫情刚出现之后不久,医生们就开始尝试使用各种疗法来减轻艾滋病病人的痛苦,同时他们也开始研究病人体内的病理变化。

 

1982年1月15日,NIAID的所长Richard Krause接到了一位宾夕法尼亚的医生打来的电话,希望给他的一位卡氏肺孢子虫肺炎病人办理转院。Krause将这位病人安排到了NIH临床中心的重症监护室,并由Anthony Fauci来检查这位病人的免疫系统问题。

 

Fauci当时是NIAID免疫调节实验室(Laboratory of Immunoregulation) 的主任。在接管这位病人之后,他对这种疾病进行了细致的病理学的研究。当时的Fauci对这种疾病非常感兴趣。

 

Fauci成长于布鲁克林,曾以优异的成绩从康奈尔大学医学院毕业,之后加入了NIAID的临床研究实验室开始研究一类特殊的免疫系统疾病。患有这类疾病的病人由于免疫系统的异常会出现血管炎症。韦格纳肉芽肿就是其中的一种血管炎,而这种疾病的病人死亡率非常高。Fauci决定尝试使用低剂量的环磷酰胺来治疗这些病人。

 

环磷酰胺在高剂量时可以用于癌症病人的化疗,并且能够对免疫系统产生明显的抑制。Fauci希望通过低剂量的环磷酰胺在不完全摧毁免疫系统的情况下降低韦格纳肉芽肿病人体内的免疫系统过激反应。他的这一治疗方案将韦格纳肉芽肿病人的死亡率由100%降低到了7%,几乎算是治愈了这种疾病。

 

的确,这样的工作能够为许多的医生和科研人员带来巨大的满足感,因为许多人的职业理想并仅局限于日常的病人护理工作,而是希望能够挽救垂死病人的生命。当艾滋病疫情出现的时候Fauci重新开始思考他未来的职业方向,他当然可以继续从事基础的免疫学研究,毕竟他在基础免疫学研究领域已经算得上是非常成功了。但他依然毫不犹豫地将实验室的研究方向转向了艾滋病领域。

 

当时很多人并不理解他的这一决定,为什么要去研究一种所有人都不了解的疾病?

 

Anthony Fauci

 

1982年夏天的时候,Fauci和他的博士后Clifford Lane已经治疗了五位病人。其中两人已经死亡,剩下三位病人的状况也非常糟糕。Fauci在得知其中一位病人Ron Resio有一个健康的双胞胎兄弟Don的时候突发奇想,如果将Don的健康免疫细胞输入Resio的体内,能不能够缓解他的病情呢?Fauci和Lane很快开始了尝试。Fauci发现Resio确实能够在短时间内恢复病情,但是很快病情会急转直下,并持续恶化。

 

如果直接输入免疫细胞行不通,骨髓移植可不可以?接着他们通过骨髓移植使Resio的体内能够产生新的健康的免疫细胞。但是与之前的结果一样,Resio的病情只能够暂时得到部分缓解。其实这一结果也意味着引起艾滋病的因素并没有因骨髓移植而被清除,而且这些致病因素能够继续感染和破坏新移植的细胞[22]。

 

与此同时Fauci发现Resio体内辅助T细胞水平急剧下降。辅助T细胞对人的免疫系统有极其重要的作用,如果被大量破坏会导致感染者的免疫系统崩溃。Fauci和Lane也曾经尝试使用干扰素以及IL-2来重建Resio的免疫系统,但是他们并没能成功阻止病情的进一步恶化。

 

Resio的病情一天一天的加重,并开始出现CMV视网膜炎。他的视力逐渐消失,脾气变得越来越暴躁,性格也越来越抑郁,最终于1983年8月离开了人世。

 

究竟该怎样才能拯救这些垂死的病人?怎样才能找到治疗这些病人的有效疗法?药物?什么样的药物才能将这些病人从死亡线上拉回来?

 

(敬请期待:第二章)

 

 

 

 

 

 

参考文献

1. MMWR. 30(21);1-3.1981.

2. MMWR. 30(25):305-8.1981.

3. MMWR. 30(33):409-10.1981.

4. New England Journal of Medicine. 305:1425–31.1981.

5. Lancent, 318(8259):p1338–1339.1981.

6. MMWR. 31(37): 507–508. 1982.

7. Journal of Investigative Dermatology. 83:57s–62s.1984.

8. New England Journal of Medicine. 309:1065.1983.

9. Science. 193: 1007–1008. 1976.

10. PNAS. 77: 7415–19.1980.

11. Nature. 294: 268–71. 1981.

12. Science.220:862-865. 1982.

13. Science.220:859-862. 1982.

14. Science.220:868-871. 1982.

15. Antibiotics and Chemotherapy. 32: 48–53. 1984.

16. Science. 224: 497–500. 1984.

17. Science. 224: 500-503. 1984.

18. Science. 224: 503-505. 1984.

19. Science. 224: 506-508. 1984.

20. Lancet 323: 1438–40. 1984.

21. Science 225: 840–42. 1984.

22. New England Journal of Medicine. 309:453–58. 1983.