从事艾滋病领域的工作并不容易，因为我们并不知道前进的方向。我们就像是在暗夜中摸索的盲人，即使有一道流星划过夜空，我们也很难感知它的存在。

——Selma Dritz

 

 

截至1984年年底，已经有三个独立的课题组从病人的体内分离出了人类免疫缺陷病毒 (HIV)，也提到了Anthony Fauci曾尝试使用多种方法来重建患者的免疫系统，但Fauci使用的这些疗法无一例外都失败了。究竟该如何有效地治疗艾滋病病人呢？可能从病毒本身入手来寻找具有抗HIV活性的药物会是一个比较好的选择。

 

为了更好地设计抗HIV药物，科研人员需要尽可能深入地了解病毒入侵人免疫细胞的过程，以及病毒遗传物质在宿主细胞内复制的机制，了解它们是如何组装形成新的病毒颗粒从而感染下一个免疫细胞的。

 

上世纪60年代以来，遗传学领域的迅速发展使我们对于细菌和病毒的生命过程也有了更加清楚的认识。而70年代出现的重组DNA、DNA克隆和测序技术也为病毒研究提供了便利。利用这些技术，科研人员可以更加方便地确定目标基因所编码的蛋白结构以及相应蛋白参与的病毒生命过程及其生理功能。

 

1986年科研人员确定了HIV基因组中的三个主要基因gag，pol以及env的主要功能：gag基因能够编码HIV的结构蛋白，pol基因能够编码对于逆转录病毒至关重要的逆转录酶、蛋白酶以及整合酶，从而指导HIV病毒在宿主细胞内的复制。而env基因编码的蛋白能够形成病毒膜蛋白，使病毒能够附着于T细胞表面从而使其能够与宿主细胞融合。科学家同时也发现HIV具有几种亚型，虽然各种亚型之间基因存在一些差别，但是所有的病毒亚型都能够快速复制，并且突变率非常高。

 

这一系列工作使得人们对于HIV生命过程的了解更加深入。HIV能够进攻T细胞，病毒可以附着在T细胞表面并且与细胞表面的CD4受体结合。病毒脱去外壳进入细胞之后，pol基因会编码逆转录酶并将RNA逆转录为DNA，而整合酶能够将病毒DNA插入到宿主细胞的DNA中变成宿主细胞基因组的一部分，指导新的病毒组分的生成过程。这些病毒组分经蛋白酶剪切之后组装形成新的病毒颗粒，从而感染下一个免疫细胞。

 

理论上来讲，上述的每一个过程都可以成为潜在的药物干预靶点。但是由于当时技术水平的限制，理性药物设计并不那么容易实现，科研人员只能运用传统的药物研发模式来寻找抗HIV药物。实际上在艾滋病疫情出现之前，抗病毒药物的研发一直就很缓慢，其原因主要是病毒能够利用宿主细胞自身的组分进行病毒复制，以至于科研人员很长一段时间内都认为很难找到一种安全有效的干预策略在不影响人体正常功能的情况下抑制病毒的功能。

 

正如上一篇文章中讲到的那样，在上世纪六七十年代，很多癌症领域的科研工作者认为大多数的癌症是由于环境中的逆转录病毒导致的，相关的研究也获得了大量的经费支持。虽然逆转录病毒导致癌症的理论最后逐渐被科研工作者抛弃，但该领域的研究却为艾滋病病毒的发现以及抗HIV药物的研发奠定了基础。

 

HIV particle. source: Avert

 

 

齐多夫定

在艾滋病疫情爆发之前，Samuel Broder一直专注于免疫系统与肿瘤相关性领域的研究，也就是我们现在熟知的肿瘤免疫学。

 

1980年Broder被任命为美国国家癌症中心临床肿瘤项目的主任，当时他拥有独立的基础科学研究实验室。与该机构的很多科研人员一样，Broder同时也在医院工作，能够直接接触病人，使他能够快速地验证那些具有抗肿瘤活性的药物的具体疗效。他一直认为，作为一名医生，必须细心观察病人的病理状态，并将这些观察得到的数据和知识应用于实验室研究以快速找到治疗疾病的方法。

 

在艾滋病疫情爆发之初，Broder就在NIH临床中心直接接触到了艾滋病病人。Broder大概也是最早亲眼见证艾滋病病人病情的那批医生中的一个吧，他曾在一次采访中说过他之前从未见过这样类型的疾病，今后也不希望再看到受这种疾病折磨的病人出现。

 

在此之后，Broder接受了时任NCI所长Vincent DeVita的建议，将实验室的研究方向转向了寻找治疗艾滋病的药物。而曾经在Broder隔壁实验室做博士后的Robert Yarchoan，以及曾在Broder实验室做博士后研究的Hiroaki Mitsuya也一同进行该项目的研究工作。

 

1984年当他们读到Robert Gallo实验室发表的艾滋病病毒的文章时，就感受到了这种疾病的巨大威胁。Gallo实验室在这项研究中使用的病人血清来源于哥伦比亚区的一个同性恋群体中相对忠诚的同性恋者 (性行为活跃度相对较低)，他们发现该群体中大约有60%~70%的人体内存在艾滋病病毒抗体。

 

Yarchoan联想到美国的同性恋人群在总人口中的比例，通过以上感染率粗略地计算出当时大概有上百万的人已经被这种病毒感染。更让人担忧的是，这其中绝大多数人对自己的感染状态并不知晓。如果他们得知了自己的感染状态，会不会引起一场前所未有的恐慌与危机？

 

这个发现也让Yarchoan，Broder以及Mitsuya意识到了寻找治疗艾滋病药物的紧迫性。熟悉新药研发的同学应该比较清楚，新药研发一般是从药物的体外活性测定开始的，而Broder需要解决的第一个问题就是建立有效的体外活性评价体系。由于当时技术的局限性，T细胞的体外培养十分困难。Mitsuya决定前往Gallo实验室学习T细胞培养技术。

 

与此同时，为了寻找潜在的艾滋病治疗药物，他们还咨询了很多病毒学家以及免疫学家，之后他们决定首先选择从一种治疗河盲症的药物苏拉明开始研究。由于这种药物已经批准上市，而且已经有实验证据证明了该药物的抗病毒活性，因此他们可以跳过繁琐的安全性验证实验以及早期体外抗病毒活性实验。遗憾的是，虽然苏拉明具有抗HIV的体外活性，但临床研究结果表明该药对艾滋病病人并没有任何疗效。

 

Broder的团队虽然科研实力非常强，而且临床试验研究能力也属一流，但研发新药并不是凭他们一己之力就能够完成的，他们一直希望与制药公司建立合作关系以提高新药研发的效率。Broder曾联系过很多家制药公司，但很少有公司对他的项目感兴趣。最终是杜克大学的病毒学家Dani Bolognesi为他引荐了Burroughs Wellcome Company的管理层，Broder才成功找到了可以合作的制药公司。

 

上世纪七八十年代，Burroughs Wellcome一直专注于抗菌及抗病毒药物的研究，并且在核苷类似物研究领域有着极为丰富的经验。1984年6月，该公司的病毒学家Marty St. Clair建立了HIV病毒抑制剂的研究项目，而该项目的一个研究方向是逆转录酶抑制剂的研究。

 

弗兰德白血病病毒 (Friend virus) 

逆转录酶在艾滋病病毒鉴定过程中的重要作用在上一篇文章已介绍过，其实该酶对于药物的研发领域也有着极为重要的意义。由于Burroughs Wellcome当时并不具备测试抗HIV实验的条件，他们首先测定了化合物针对另外两种病毒，即弗兰德白血病病毒 (Friend virus) 以及哈维肉瘤病毒 (Harveysarcoma virus) 的活性。因为所有的逆转录病毒都存在逆转录酶，所以理论上讲以上两种病毒在该系列实验中能够比较好地替代HIV。

 

与此同时，Burroughs Wellcome的科研人员一直对一款之前被放弃开发的抗肿瘤药物齐多夫定 (Zidovudine, AZT)非常感兴趣。1964年韦恩州立大学的Jerome Horwitz首次合成了齐多夫定 ，但之后因为它在小鼠体内的抗肿瘤活性较差而放弃了该药物的研发。

 

1974年德国马普所的Wolfram Ostertag发现齐多夫定具有抗弗兰德病毒活性，能够有效抑制病毒的复制。由于当时并没有发现任何能够感染人的逆转录病毒，因此当时的多数科研工作者对齐多夫定的抗逆转录病毒活性并不感兴趣。

 

Burroughs Wellcome的科研人员检索了齐多夫定的档案后发现公司曾进行过该药物的抗菌活性研究，并且证实齐多夫定在小鼠体内实验中的安全性良好。基于以上数据，Burroughs Wellcome决定进一步研究该药物的抗HIV活性，并将该药物寄给了NCI的Broder实验室让他们评价齐多夫定对抵抗HIV侵染T细胞的保护作用。

 

不出所料，研究人员在1985年2月证实了齐多夫定极强的抗HIV活性。几个月后，NCI以及杜克大学的科研人员开始了齐多夫定的I期临床研究。该研究不仅初步证实了齐多夫定的安全性，而且科研人员能够很明确地看到该药的疗效：齐多夫定不仅能够明显增加艾滋病病人的体重，还能够提高病人的CD4 T细胞计数，恢复T细胞免疫功能。他们同时也发现齐多夫定能够透过血脑屏障，这就意味着齐多夫定可能对艾滋病相关的痴呆症有效。

 

Burroughs Wellcome随后进行了随机双盲设计的II期临床研究。1986年9月19日，数据安全监察委员会 (DSMB) 发表声明，称接受齐多夫定治疗的艾滋病患者的生存率显著高于对照组，试验组的145名病人中只有一人死亡，而对照组的137名病人中有19人死亡，而且接受齐多夫定治疗的患者随机感染的发生率显著降低。DSMB建议立即停止临床试验，并且让对照组的病人立即接受齐多夫定治疗。Burroughs Wellcome开始与FDA，NCI，NIAID，CDC以及PHS等多方机构合作，尝试以 treatment IND的形式为更多的病人提供齐多夫定。

 

对于很多针对慢性病且已有治疗药物上市的疾病而言，相关药物的临床研究通常要持续五六年。但对艾滋病而言，在齐多夫定之前没有任何治疗药物，因此在验证了齐多夫定的体外抗HIV活性后仅过了22个月，Burroughs Wellcome就向FDA提交了药物的上市申请，而FDA也在3个月之后批准齐多夫定上市。

 

这是第一款获批的艾滋病治疗药物。在首次报告艾滋病疫情5年多之后，在确证了HIV感染是导致艾滋病的原因的3年之后，在无数的感染者和患者饱受疾病折磨以及无数的病人死亡之后，终于有一款药物上市了。

 

虽然齐多夫定在上市之前并没有进行III期临床试验，但1989年结束的一项长期临床试验研究结果表明，齐多夫定能够显著延长包括处于无症状期以及艾滋病发病期的所有阶段HIV感染者的生存期，这也就意味着齐多夫定的商业前景极为巨大。

 

但在齐多夫定上市之后，Burroughs Wellcome的药物定价策略引起了公众的强烈不满。公众一致认为齐多夫定188美元/100粒的出厂定价实在让病人无法接受。病人每天需要服用6粒AZT，也就是说100粒药物只够服用大约17天。如果以零售价计算，病人每年服用的齐多夫定的费用高达1万美元。毫无疑问，齐多夫定成为当时最贵的一款药物。Burroughs Wellcome则被认为不顾病人的痛苦和生死，牺牲病人的性命来榨取高额的商业利益。

 

Burroughs Wellcome对高定价的解释是，他们认为很快就会有其他艾滋病治疗药物上市，也就是说药厂只有大概1~2年的时间来回收研发成本。不过公众十分清楚，齐多夫定的大部分研发费用实际上是由纳税人支付的。

 

虽然Burroughs Wellcome总是强调他们在齐多夫定成功上市这个过程中的关键作用，但支持齐多夫定研究的经费最初是来源于NIH的癌症研究项目，它首先是作为抗肿瘤药物合成的，抗病毒作用是由德国的研究人员首先证实的，抗HIV作用的评价体系则是由NCI的科学家建立的，并且该药物抗HIV活性也是由NCI的科学家完成的。齐多夫定早期的临床试验研究其实也是由NIH临床中心以及接受NIH经费支持的杜克大学医学中心的科研人员完成的。

 

由于艾滋病活动人士的强烈抵制，Burroughs Wellcome在1987年底同意将齐多夫定的价格降低20%，公众对此依然十分不满。接下来ACT UP (AIDS Coalition to Unleash Power, 爱滋病解放力量联盟) 主导的一系列政治活动促使Burroughs Wellcome进一步降低齐多夫定的定价。

 

1989年4月25日，9名ACT UP会员避开了保安，潜入了Burroughs Wellcome的总部，要求齐多夫定的价格降低25%。同年8月，在Burroughs Wellcome口头承诺降低药价但是并未履行约定之后，ACT UP主导了另一项政治运动，他们进入纽约证券交易所，拉起写着‘‘请抛售Wellcome股票’’的横幅，号召大众抵制该公司。最终Burroughs Wellcome迫不得已将药价降至每人每年6500美元。

 

由于没有进行大规模的III期临床试验，科研人员当时对齐多夫定的安全性并没有十分的把握，所以在几年后齐多夫定的剂量相关性毒性作用开始广泛显现之后，FDA的评审专家以及Burroughs Wellcome遭到了公众的猛烈批判。

 

FDA必须保证上市药物的有效性和安全性，这是FDA的职责所在。其实这也是从一系列重大卫生事件中获取的教训。1901年，也就是在新药审批机构还不存在的时候，由于白喉抗血清被破伤风杆菌污染导致了13名儿童的死亡。1937年治疗链球菌感染的磺胺类药物中存在的二甘醇导致了超过100人死亡。1962年由于FDA药物评审员拒绝了沙利度胺在美国的上市申请，避免了反应停事件对美国人的影响。

 

这一系列事件的出现迫使FDA要求制药公司在申请药物上市之前必须提供药物的有效性和安全性数据。但是艾滋病疫情的出现却给FDA带来了极大的压力，因为垂死的艾滋病病人不愿意放过使用任何药物的机会，无论这些药物是否有足够的安全性和有效性证据。他们并没有时间等待FDA的药物审批。

Dalla Buyers Club trailer. Source: Youtube

 




 

无论是在艾滋病疫情出现的早期还是齐多夫定上市之后，艾滋病病人总是用尽一切手段获取可能有效的药物。如果读者对于这一段历史感兴趣，可以去看一部入选豆瓣TOP 250的电影《达拉斯买家俱乐部》，需要注意的是，这部电影虽然是基于Ron Woodroof的真实经历改编，但也经过了艺术加工。

 

 

 

FDA：嗜血的魔鬼

如果说对齐多夫定的争议主要在于药价，那么另一款艾滋病药物更昔洛韦的上市更能让我们看清楚FDA、制药公司、艾滋病患者和活动人士这三方的责任或利益的博弈。

 

FDA的职责主要是确保药物的安全性和有效性。制药公司将药品推向市场不仅是为了治病救人，更是为了获取商业回报。与此同时艾滋病病人也有在药物获得审批之前就获得可用药物的需求。

 

在上一篇文章中，笔者提到了一位参与早期艾滋病研究的病人Ron Resio，虽然Fauci和他的同事Lane试图通过各种手段重建Resio的免疫系统，但Resio最终还是出现了由巨细胞病毒性视网膜炎 (CMV retinitis) 导致的失明。

 

CMV视网膜炎是由于巨细胞病毒感染引起的一种疾病。有大约40%的正常人会感染该病毒，但由于正常人的免疫系统保护作用，即使被感染病毒也不会对人体产生伤害。艾滋病病人由于免疫系统崩溃无法控制该病毒，大约15%~40%的病人会出现CMV视网膜炎，患者的视网膜内被病毒感染的细胞逐渐发生坏死，引起裂孔性视网膜脱落，导致失明。

 

或许失明是许多艾滋病患者最畏惧的事情了吧。Fauci曾咨询美国国家眼科研究所Robert Nussenblatt以及Alan Palestine的意见，请他们帮助治疗Resio的视网膜炎，但是直到Resio去世，他们也没能够有效控制CMV感染。

 

就在Resio去世的那一年，美国加州的一家制药公司Syntex发现他们之前合成的一种药物更替洛韦虽然不能完全清除CMV，但却能够有效抑制剂该病毒的活性。1984年Syntex向FDA报告了更替洛韦治疗CMV视网膜炎的有效性，并且向FDA申请在药物上市之前免费为病人提供药物。由于更替洛韦的疗效非常好，医生们迅速接受了这种新药，开始使用这种药物对艾滋病患者进行治疗。但更替洛韦的上市之路大概是中国一句老话“好人没好报”的最好例证。

 

在《Against the Odds: The Story of AIDS Drug Development,Politics, and Profits》一书中，Peter Arno详细描述了更昔洛韦上市的曲折历程。其实该药物上市过程中的最大障碍来源于FDA。FDA要求制药公司在药物上市之前必须进行严格的临床试验，并获得可靠的安全性和有效性数据，以此才能通过审批使药物顺利上市。

 

但Syntex在初步确证了药物的有效性之后就向FDA申请药物的同情使用 (compassionate-use distribution)。正是由于药物的疗效太好，使得该药在医生和患者群体中名气大增，也正是因为疗效突出，导致没有医生和患者愿意参与随机双盲对照试验，因为他们知道被分到对照组的病人会因为无法获得有效的治疗而逐渐失明。也就是说，Syntex在药物上市之前免费为艾滋病病人提供药物的这一善举，反而使得他们一直无法获得FDA新药审批所需的临床试验数据。

 

Syntex最初希望凭借同情用药过程中收集的数据向FDA提交了药物上市申请，但这些数据与FDA药物审批所要求的数据并不一致，因此FDA并没有通过该药物的上市申请。这似乎是一个进退两难，自相矛盾的困境。为了解决这一问题Syntex曾经提议修改临床试验方案，只招募那些仅在外周视网膜存在CMV视网膜炎的患者，因为这些患者的视力还没有受明显影响。而且他们也愿意承诺如果对照组的病人病情有任何进展，他们会立即使用更替洛韦对这些患者进行治疗。

 

即使如此，很多生物伦理学家也认为该临床试验有悖于伦理要求，因为既然已经有了有效的治疗药物，就不该将患者置于失明的风险之中。这样以来，更替洛韦无法顺利上市也引发了艾滋病活动人士的强烈不满。

 

1988年10月11日，Rockville爆发了艾滋病活动人士主导的FDA抵制运动。有超过一千名抗议者参与了这场运动，他们高喊 Shame, shame, shame! No more deaths！抵制者们用血书写着：政府的双手沾满了鲜血！

 

对于当时的Syntex来说，获得临床试验数据最好的方式可能就是撤销更替洛韦的同情使用，鼓励患者参与临床试验以获得FDA所需的试验数据。而那些具有严重失明风险的艾滋病患者，他们可以向FDA申请treatment IND (治疗性研究性新药)来获得该药物。但毫无疑问临床医生和患者坚决反对这一举措，因此Syntex不得不继续通过同情使用来为患者提供药物。

 

时间到了1989年，更昔洛韦已经在美国的患者中使用了五年的时间，而且当时已经有11个国家批准了该药物的上市申请，但该药物仍然无法在美国上市。问题的最终解决是通过Anthony Fauci与当时的FDA局长Frank Young的沟通协商来实现的。Young同意再次考虑Syntex的NDA。1989年6月27日，FDA终于接受了Syntex之前提交的不完整的临床数据，最终批准了更替洛韦的上市申请。

 

更昔洛韦的曲折上市之路对其他制药公司相关药物的研发也产生了深远的影响，他们认为不应该在获得足以支持药物上市的临床数据之前就为患者提供同情性药物使用。制药公司这些谨慎的想法和举措再一次引起了艾滋病活动人士的强烈不满。

 

科研人员当时已经发现了另一款治疗CMV视网膜炎的药物膦甲酸的潜力，该药物不会像更替洛韦那样令使用齐多夫定的患者产生明显的骨髓抑制副作用。瑞典的一家制药公司Astra Pharmaceutical 持有膦甲酸的专利权，为了避免出现更替洛韦曾经面临的进退两难的局面，他们不仅没有像Syntex那样为患者广泛提供同情性药物使用，还在招募病人的过程中拒绝了曾经用过更替洛韦的病人。

 

一些科研人员认为这种病人入组要求是没有必要的，因为更替洛韦在使用的24小时之后就能从患者的体内完全清除，但Astra希望通过临床试验验证膦甲酸在既往未接受过任何CMV视网膜炎治疗药物的患者中的有效性，哪怕这些举措使膦甲酸无法像更替洛韦那样在药物上市之前就能够在患者群体中被广泛认可。

 

1989年，在更替洛韦的战争尚未结束膦甲酸的临床试验刚开始的时候，Fauci被美国政府指定为关于艾滋病问题的主要发言人，与纽约的ACT UP活动人士进行沟通。在1989年6月的国际艾滋病大会上，Fauci与当时最激进的艾滋病活动人士Larry Kramer进行了对话。Kramer之前曾在一篇文章中猛烈抨击Fauci，称他是一个不称职的笨蛋，但当Fauci提出parallel-track的方案时，他对Fauci的态度由反对转为了支持。

 

Parallel-track与FDA之前推出的treatment IND的不同之处在于该方案是专为HIV艾滋病领域的药物设立的。其实当时在研究是否设立该通道的时候，FDA内部发生了激烈的讨论，很多人认为 treatment IND已经能够满足病人的需求。Parallel-track最终获得了FDA的支持，其实之后仅有一款药物通过该通道为患者提供帮助，那就是另一款逆转录酶抑制剂司他夫定。但设立这一通道的重要之处在于它成功的在艾滋病活动人士与Fauci所在的NIAID之间构建了一座沟通的桥梁。

 

FDA也曾经尝试过与艾滋病活动人士正面沟通，但是他们并没有像Fauci一样赢得活动人士的信任和支持。这很大程度上源于法律对于FDA约束，使该机构必须遵守药物审批相关的法律和管理规定，从而无法满足活动人士在药物上市之前就可以广泛使用药物的需求。

 

很明显，无论是齐多夫定还是更替洛韦，都无法高效地降低患者的死亡率。究竟是什么疗法拯救了无数垂死的艾滋病病人？是什么让HIV/艾滋病成为一种慢性病，？又是什么让何大一登上时代封面，成为家喻户晓的人物？究竟HIV/艾滋病能不能治愈，何时能够治愈？

 

文章来源： 医药魔方（敬请期待：第三章）